Cellule Immunoregolatorie: Possono essere utilizzate per il trapianto?

Seguendo il percorso traslazionale delle cellule CAR T in oncologia, gli scienziati stanno preparando cellule immunoregolatorie e mirando ad una tolleranza durevole nel trapianto.

Punti chiave

  • La terapia cellulare T con recettore dell’antigene chimerico (CAR) viene utilizzata con successo in clinica per trattare alcune forme di cancro.
  • Diversi prodotti cellulari sono attualmente in fase di studio nel campo dei trapianti, tra cui cellule T regolatorie (Treg) specifiche del donatore, Treg policlonali espanse, cellule dendritiche regolatorie e cellule stromali mesenchimali.
  • Sperimentazioni cliniche hanno iniziato a dimostrare che è possibile espandere e consegnare Tregs in modo sicuro. Questi primi risultati stanno attraendo molteplici gruppi di ricercatori nel campo della terapia cellulare.

“Il potenziale è quello di utilizzare la terapia cellulare come approccio aggiuntivo alla terapia immunosoppressiva……… Potrebbe essere una via per facilitare la tolleranza”, spiega Kathryn Wood, DPhil, professore emerito di immunologia all’Università di Oxford nel Regno Unito. Il Dr. Wood descrive i paralleli tra lo sviluppo di cellule immunoregolatorie nel trapianto e l’uso di cellule T dell’antigene chimerico recettore (CAR) per riattivare clinicamente la risposta immunitaria e trattare con successo alcune forme di cancro. “Penso che al momento ci sia molto entusiasmo ed eccitazione”, aggiunge. “Il trapianto fa parte della storia della terapia cellulare”.

Molti prodotti cellulari diversi

Il campo comprende diversi tipi di cellule. Sono in corso lavori per dimostrare la sicurezza e l’efficacia della terapia cellulare e per ottimizzare i protocolli. “Ci sono un sacco di biforcazioni sulla strada che potenzialmente dovrebbero essere esplorate”, dice Sandy Feng, MD, PhD, professore di chirurgia presso la University of California, San Francisco. I prodotti in esame includono cellule T regolatorie (Treg) specifiche del donatore, Treg policlonali espanse, cellule dendritiche regolatorie (DCreg) e cellule stromali mesenchimali (MSC).

“Penso che il campo sta esplorando diverse forme di terapia cellulare….perché sappiamo che il sistema immunitario utilizza una rete di cellule immunoregolatorie”, spiega il Dr. Wood, che ha svolto un ruolo chiave di leadership nel progetto del consorzio finanziato dall’Unione europea, noto come lo studio ONE (http://www.onestudy.org/) che ha permesso la sperimentazione iniziale della terapia Treg nel trapianto clinico di organi. L’intenzione dello studio ONE era di testare diversi prodotti cellulari in pazienti equivalenti. Sebbene si trattasse principalmente di uno studio di sicurezza e di fattibilità, gli investigatori britannici hanno anche monitorato l’incidenza del rigetto acuto. Non hanno trovato casi di rigetto acuto nel braccio britannico dello studio.

Il dottor Wood collabora con Fadi Issa, MD, PhD, un medico/scienziato del Transplantation Research Immunology Group di Oxford, Regno Unito. Egli osserva che il prodotto policlonale CD4+ Treg di Oxford, chiamato TR001, viene espanso ex vivo dal sangue umano periferico in condizioni di Good Manufacturing Process (GMP). “È stato sviluppato nel nostro gruppo dopo decenni di lavoro sperimentale”, spiega il dottor Issa, il quale afferma anche che “il campo [ora si sta muovendo]….molto rapidamente”. Dice che alcuni gruppi, come quello del Dr. Feng, sono passati alle cellule regolatorie specifiche del donatore. Il team di Oxford, tuttavia, ha deciso di attenersi all’approccio policlonale. Abbiamo caratterizzato queste cellule così bene e crediamo nella loro efficacia……”. Ora dobbiamo quindi valutarle clinicamente”, dice il Dr. Issa.

Mentre il gruppo di Oxford rimane consapevole di ciò che sta succedendo sul campo e continua a contribuire allo sviluppo di nuove terapie, si rendono conto anche che se cambiano il prodotto cellulare che stanno testando, non potrebbero avanzare i loro studi clinici alle fasi successive ed eventualmente portare la terapia ai pazienti. “Ci sono così tanti prodotti diversi e anche quando la stessa terapia cellulare è prodotta in diversi laboratori GMP, i risultati saranno probabilmente diversi”, dice il Dr. Issa. I risultati dello studio ONE e altri, tuttavia, indicano che l’infusione di cellule regolatorie è sicura in diversi contesti clinici, indicando la strada per il passo successivo: lo sviluppo di protocolli appropriati.

Cellule staminali mesenchimali dall’Italia

Attualmente l’Istituto Mario Negri per la Ricerca Farmacologica in Italia sembra utilizzare il protocollo più robusto. Le loro CSM CD105+/CD73+/CD90+ sono derivate dal midollo osseo. Le loro proprietà immunomodulatorie uniche permettono di alterare l’equilibrio tra le cellule T regolatorie e le cellule T di memoria. Questa funzione immunoregolatrice non sembra essere fissa, ma piuttosto il risultato del microambiente incontrato in vivo.1

Giuseppe Remuzzi, direttore dell’Istituto in Italia, ha caratterizzato con cura le sue cellule. Egli afferma: “Il mio prodotto, infatti, indurrà la tolleranza nei miei pazienti”. Il suo team ha progettato il loro protocollo con l’obiettivo di ridurre i farmaci immunosoppressivi. A tal fine, monitorano i pazienti per l’espansione di Treg e la soppressione dei linfociti T citotossici, in particolare contro gli alloantigeni da trapianto dei donatori. Il Dr. Remuzzi ha anche evidenziato il ruolo delle cellule B nella tolleranza all’allotrapianto e ha sottolineato che la tolleranza all’allotrapianto renale è associata ad elevate cellule B naïve e transitorie con proprietà regolatorie.2 Quando il suo team vede questi segnali nel paziente, essi iniziano a diminuire l’immunosoppressione.2

“Si tratta di cellule complicate che fanno cose complicate negli esseri umani”, dice il Dr. Remuzzi. “La filosofia che abbiamo è quella di fare due pazienti alla volta”. In questo modo, il suo gruppo ha migliorato incrementalmente il protocollo utilizzando le CSM nei riceventi di trapianto di rene. Hanno iniziato, ad esempio, dando ai pazienti cellule dopo il trapianto, poi hanno cambiato il protocollo per il gruppo successivo di pazienti dopo che gli studi sui topi hanno rivelato che è molto meglio infondere cellule prima del trapianto. Questo approccio funziona bene. L’istologia sembra incredibile…….”.

“L’istologia sembra incredibile…… Siamo stati in grado di interrompere la terapia”, riferisce il dottor Remuzzi. Il gruppo ha ora otto anni di follow-up su questi pazienti, compresi i dati sulla velocità di filtrazione glomerulare, il che rappresenta un primato per questa terapia cellulare nel trapianto.

Il team in Italia è stato in grado di sospendere in sicurezza i farmaci immunosoppressori di mantenimento nei pazienti sottoposti a trapianto. Il Dr. Remuzzi cita questo come “il primo studio che dimostra che, con le cellule staminali mesenchimali, è possibile modulare la risposta all’allotrapianto”.

Portare la terapia cellulare sul mercato

Nonostante i suoi impressionanti risultati, il Dr. Remuzzi non vede il cammino verso la commercializzazione. “L’abbiamo fatto in una fabbrica di cellule accademiche…….. Finora non abbiamo contattato nessuna azienda, il che è forse un peccato”. Il Dr. Wood riconosce che, in generale, la commercializzazione richiederà qualche elemento proprietario per l’isolamento o l’espansione delle cellule. Questo può essere impegnativo con alcuni degli approcci attuali.

“Il costo può essere considerevole”, dice il Dr. Remuzzi, aggiungendo: “In questo momento, deve essere considerato un approccio di ricerca”. Spera che i risultati siano presto abbastanza solidi da giustificare uno sfruttamento commerciale. A quel punto, il costo della terapia cellulare sarebbe probabilmente rilevante, ma nettamente inferiore all’attuale costo della terapia cellulare CAR T per il cancro.

Angus W. Thomson, PhD, DSc, illustre professore di chirurgia e immunologia presso l’Università di Pittsburgh Starzl Transplantation Institute, concentra i suoi sforzi su DCreg da potenziali donatori di organi. Le cellule sono generate da monociti del sangue durante sette giorni di coltura in strutture di GMP, a quel punto vengono somministrate al potenziale ricevente epatico. Il Dr. Thomson prevede che il costo complessivo potrebbe non essere così elevato come quello di altri tipi di cellule (ad esempio, Treg), in quanto il periodo di coltura è relativamente breve e non è necessaria una massiccia espansione cellulare.

La ricerca di base nella terapia cellulare per il trapianto è stata fatta, e le prove suggeriscono che le cellule regolatorie non solo funzioneranno nel trapianto, ma forse offriranno anche la soluzione di una tolleranza duratura. Gli oncologi hanno trovato un percorso di commercializzazione per le cellule CAR T, e lo stesso percorso dovrebbe funzionare per le cellule regolatorie nel trapianto. Mentre ci sono ancora molti dettagli da definire, la ricerca si sta svolgendo in tutto il mondo e i risultati continueranno a cambiare la direzione nel campo dei trapianti.

Lara C. Pullen PHD

Riferimenti

  1. Casiraghi, F, Perico, N, Remuzzi, G. Mesenchymal stromal cells to promote solid organ transplantation tolerance. Curr Opin Organ Transplant. 2013; 18: 5158.
  2. Newell, KA, Asare, A, Kirk, AD, et al. Identification of a B cell signature associated with renal transplant tolerance in humans. J Clin Invest. 2010; 120: 18361847.
  3. Perico, N, Casiraghi, F, Todeschini, M, et al. Long‐term clinical and immunological profile of kidney transplant patients given mesenchymal stromal cell immunotherapy. Front Immunol. 2018; 9: 1359.

Traduzione NdM

thanks to: American Journal of Transplantation

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